一位是作風矯健、機智幽默的聯邦特工威斯特（威爾·史密斯 Will Smith 飾）一位是愛耍聰明的易容大師高登（凱文·克萊恩 Kevin Kline 飾）這兩個看似一山不容二虎的狠角色卻被總統同時召見了原因是授命他們一同追捕一名神秘毒辣的科學家連環殺手威斯特和高登只好在摩擦碰撞中培養默契竟然很快成為一對絕配拍檔經過調查兩人發現原來幕后黑手竟然是曾經的天才博士勒弗里斯（肯尼思·布拉納 Kenneth Branagh 飾）他因在一次實驗中失去雙腿只好永久呆在輪椅上然而殘缺的個性與對社會的怨恨讓他開始到處作亂甚至發明了一架巨型的蜘蛛機器濫殺無辜并企圖謀殺總統統治美國危機迫在眉睫威斯特和高登分頭來到新奧爾良駕駛著一列布滿機關的火車迎戰蜘蛛博士一場古怪武器間的斗智斗勇已悄然展開……